Луис Гильерме Лира дос Сантос, родившийся 9 февраля 2006 года в Аракажу, Бразилия, начал свою футбольную карьеру в местных футбольных школах, прежде чем присоединиться к академии Палмейраса в 2017 году. В июне 2022 года он подписал свой первый профессиональный контракт с клубом. В январе 2022 года Гильерме стал частью команды, впервые выигравшей Кубок Сан-Паулу среди юниоров. В ноябре 2023 года он продлил контракт с повышенной зарплатой и клаузулой в €55 миллионов. Дебют в основной команде Палмейраса состоялся 12 апреля 2023 года в матче Кубка Бразилии против Томбенсе, где он вышел на замену во втором тайме. Свой первый гол за клуб он забил 24 апреля 2024 года в ворота Индепендьенте дель Валье в рамках группового этапа Кубка Либертадорес, принеся победу со счетом 3:2. В июне 2024 года Гильерме прошел медосмотр в Вест Хэме, и 13 июня клуб объявил о подписании пятилетнего контракта с игроком. Трансфер был завершен на следующий день после открытия трансферного окна.
